Cáncer, hidras y dragones

Por Carlos López-Otín * – Nada nos hace sentir tan vulnerables como el cáncer, esa enfermedad que no es una sino muchas distintas y que parece representar una moderna epidemia aunque su origen sea tan antiguo como el de las primeras sociedades celulares, que comenzaron a formarse y organizarse hace más de 700 millones de años. Ha transcurrido mucho menos tiempo, apenas cuatro décadas, desde que un grupo de científicos intuyó que el cáncer poseía una lógica molecular cuya comprensión permitiría encontrar nuevas respuestas frente a un mal que quiebra la fascinante armonía con la que se desarrolla la aventura bioquímica de la vida. En estos años, el progreso imparable de la Biología Molecular ha desvelado secretos decisivos de los procesos tumorales y nos ha enseñado que el cáncer surge de la acumulación de daños en nuestro genoma, esa gigante y elegante estructura informativa construida por más de 3.000 millones de unidades químicas llamadas nucleótidos. Estos daños o mutaciones transforman las células y las convierten en entidades egoístas, inmortales y viajeras cuyo mayor afán es dividirse una y otra vez, aspirando a destruir el organismo que deberían modelar y a cuyo correcto funcionamiento habrían de servir.

La esencia de la Ciencia es abrir más interrogantes de los que resuelve, por lo que estos hallazgos sobre el origen molecular del cáncer trajeron de inmediato una nueva pregunta: ¿cuántas mutaciones son necesarias para generar un tumor maligno? Las primeras respuestas parecieron sencillas y apuntaron a que un número muy limitado de alteraciones genéticas podía ser suficiente para provocar la transformación celular. La lucha molecular contra el cáncer se plantearía así como una batalla contra la Hidra de Lerna, la mítica serpiente de siete cabezas que parecía inmortal pero que pudo ser finalmente derrotada por Hércules con esfuerzo, perseverancia y talento. En los últimos años, la profundización en estas ideas ha proporcionado aplicaciones clínicas para diversos tumores y ha permitido desarrollar una nueva generación de medicamentos dirigidos contra alguna de esas cabezas visibles de la Hidra, que hoy llamamos dianas terapéuticas. Estos nuevos fármacos han formado una estrecha alianza con la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, y han ayudado a que los especialistas en estos campos clínicos puedan tratar con éxito muchos tumores malignos. Pero inevitablemente, todos tenemos la certeza de que la curación de ciertos tumores, que siguen desafiando al avance de la Ciencia, nos obliga a una nueva exploración de la todavía extensa terra incognita presente en la geografía molecular del cáncer.

Hace poco más de tres años, un grupo de científicos reunidos en Toronto y representando a ocho países, incluyendo España, consideró que había llegado el momento de abordar con la máxima profundidad posible las múltiples dimensiones de un problema tan amplio como el del cáncer. Surgió así el proyecto de los Genomas del Cáncer, que pretende descifrar el genoma tumoral completo de 25.000 pacientes con cáncer y compararlo con el genoma de las células normales de esos mismos pacientes. De esta manera, se podrán identificar las mutaciones más frecuentes en los tipos de cáncer más comunes o más refractarios a los tratamientos actuales. No puede ocultarse que la magnitud de esta tarea es abrumadora si se considera que hasta el momento solo se han secuenciado unos pocos genomas humanos. Hoy, la revista científica Nature publica un fruto temprano y estimulante de esta ambiciosa labor colectiva al recoger en sus páginas el trabajo del consorcio español coordinado por el Dr. E. Campo del Hospital Clínic de Barcelona y por nuestro propio grupo de la Universidad de Oviedo, que ha permitido descifrar los primeros genomas de pacientes con leucemia linfática crónica, la más frecuente en el mundo occidental.

Las primeras imágenes del paisaje genético de este tipo de leucemia muestran la apabullante complejidad que supone el hallazgo de alrededor de mil mutaciones en cada uno de los genomas estudiados, que incluso parecen pocas comparadas con las encontradas en otros tumores como el melanoma, en los que se desata una auténtica tormenta mutacional que provoca más de 30.000 daños genómicos. El panorama puede parecer desolador y en clave mitológica dibujaría una situación en la que el cáncer superaría incluso la siniestra imagen del dragón Ladón, que con sus 100 cabezas custodiaba el Jardín de las Hespérides en el que, curiosamente, crecían manzanas doradas que otorgaban la inmortalidad, esa cualidad consustancial a las células tumorales. ¿Cómo curar el cáncer ante la existencia de tantas y tan diversas mutaciones potencialmente capaces de impulsar la progresión tumoral? Por fortuna, en medio de este naufragio genómico, hay terreno para la esperanza. El trabajo español sobre el genoma de la leucemia ha demostrado la existencia de varias mutaciones recurrentes, de forma que los mismos genes se encuentran dañados en distintos pacientes. Además, en algunos casos y en un alarde de precisión genética, se han encontrado exactamente las mismas mutaciones en pacientes distintos, lo cual es realmente extraordinario si recordamos que nuestro genoma posee 3.000 millones de componentes y cualquiera de ellos podría ser susceptible de ser dañado. Estos resultados, sumados a los de proyectos equivalentes sobre otros tumores, abrirán una nueva vía hacia la identificación de los genes mutantes a los que los tumores se vuelven adictos, los cuales se convertirán así en dianas preferentes de intervención terapéutica. Además, se descubrirán nuevos procesos, nuevos mecanismos y nuevas interacciones génicas que tarde o temprano conducirán a nuevos tratamientos cuyas raíces surgirán de este viaje de exploración al minúsculo mundo nuclear en el que habitan los genomas.

La investigación del cáncer entra así en una nueva era que promete conocimiento pero que ni oculta ni minimiza el largo camino que todavía debe recorrerse. Por ello, hay que enfatizar que el desciframiento del genoma de los tumores malignos no va a representar la curación rápida y definitiva de todos los tipos de cáncer, sino la posibilidad de ofrecer a los oncólogos toda la información biológica y molecular posible acerca de cada tumor, que facilite la futura instauración de los tratamientos más adecuados para cada paciente. Para lograr este objetivo deberán superarse una serie de barreras científicas, técnicas y económicas que limitan las posibilidades actuales de estos proyectos. Además, esta mirada genómica global a la biografía del cáncer deberá completarse con estudios funcionales que permitan definir cuáles son las mutaciones impulsoras de la transformación maligna y cuáles son meras acompañantes del proceso. Por tanto, el problema ya no será distinguir entre hidras y dragones con innumerables cabezas, sino entre mutaciones conductoras y pasajeras en ese viaje hacia la inmortalidad que emprenden las células tumorales y cuyos itinerarios deberemos descubrir para restaurar la armonía molecular arrebatada por la enfermedad e inclinar la balanza hacia el lado de la vida.

*Carlos López-Otín es catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Oviedo, Premio Nacional de Investigación y coordinador, junto a Elías Campo, de la contribución española al Consorcio Internacional Genoma del Cáncer. Este artículo se ha publicado en ABC

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